、著作基本信息在线/发表时候：2026年3月31日单元和通信作家：单元：广州医科大学惠州市三东谈主民病院等闲外科；通信作家：Kaisong Wang发表的英文题目：Integrated Multi-Omics Analysis Constructs an Intratumoral Heterogeneity-Corrected Prognostic Signature for Cervical Cancer发表的华文题目：整多组学分析构建改造内异质的宫颈预后特征发表期刊：International Journal of General Medicine

二、撮要

绪论： 异质对现存宫颈鳞状细胞和宫颈内膜腺（CESC）预后模子的准确组成了挑战。现在，改造异质的预后模子尚未见报谈。

法： 基于GSE5787数据集（包含11例CESC患者的33个多区域样本），咱们计较了患者间异质（IPH）和内异质（ITH）评分。筛选低异质基因，愚弄症基因组图谱（TCGA）的CESC队伍构建预后模子。在HeLa和SiHa细胞系中考据要道基因的抒发。通过细胞计数试剂盒-8（CCK-8）增殖实验、划痕移动实验和Transwell实验评估基因敲除的应。

后果： 低异质基因主要富集于能量代谢通路，而异质基因则富集于疫辩论信号通路。基于X连锁Armadillo重迭序列卵白1（ARMCX1）和信号转照顾卵白族成员2（STAP2）构建的风险评分在展望1年、3年和5年总生活期面，弧线底下积（AUC）永别为0.74、0.68和0.74。要紧的是，该特征进展出隆重的能，风险分类不致率仅为18，于此前发表的10个CESC预后模子。整风险评分与临床分期的列线图泄显露的预后准确。尽管危组患者疫疗果裁减，但药物明锐筛选矍铄出七种潜在有的替代疗药物。体外实验标明，敲低STAP2可箝制HeLa细胞的增殖、移动和侵袭智力。

论断： 本辩论通过ITH改造诞生了个隆重的基因特征，有望削弱单区域采样偏倚，并为CESC的预后分层提供有出路的器用。

要道词： 生物象征物，宫颈，疫微环境，预后模子，异质

三、后果态状

本辩论联使用箱线图和散点图对 MATH 漫衍进行可视化，并接管 Wilcoxon 秩和磨砺结 Benjamini-Hochberg 改造分析各临床病理亚组间 MATH 的各别（Figure S1A）。后果泄露，在年纪亚组中，龄患者（>65 岁）的 MATH 评分显耀（P = 0.038），领导朽迈可能是促进亚克隆积蓄的要紧因素。按分期分析，II 期患者的 MATH 评分显耀于 I 期患者（P < 0.05），与进展经过中基因组异质升的总体趋势致。值得谛视的是，其他分期亚组之间未不雅察到显耀各别（P > 0.05）。雷同，按疗情景（未疗 vs. 已疗，P = 0.135）、疗案（药物疗 vs. 辐射疗，P = 0.296）或病理类型分层时，MATH 评分均未泄显露统计学显耀各别。

Kaplan-Meier 生活分析用于评估并比较 MATH 评分组与低 MATH 评分组之间的总生活各别（Figure S1B）。生活弧线泄露两组结局显耀区别（Log-rank P = 0.80），标明 MATH 评分对患者预后的展望价值有限。

对 11 例 CESC 患者 33 个多区域组织样本中 1500 个变异大的基因进行监督眉目聚类，后果泄露存在显耀的 IPH，同的不同区域历久聚类在起（Figure 1A）。朝上的 CIBERSORT-abs 分析（针对 22 种疫细胞类型）标明疫微环境存在昭着的空间各别（Figure 1B）。Hallmark 通路热图明晰展示了区域间疫通路活情景的波动，不同区域中 10 条中枢通路的激活或箝制水平不致（Figure 1C）。在-疫周期的要道纪律中也不雅察到访佛各别，领导里面疫应对阶段的实践存在空间失调（Figure 1D）。要而论之，这些发现揭示了微环境复杂的空间异质特征。

Figure 1

Figure 2A 展示了 ITVS 的漫衍花式。15.7 的基因不雅察到端值（ITVS = 1）。通过诞生 IHS（ITVS 与 CCS 的几何平均数）并对卵白编码基因进行分组，仅有 5（806 个基因）被归入低异质组（Figure 2B）。低异质组与异质组前 20 个基因的热图（Figure 2C）呈现出显着对比：低异质基因在各区域抒发褂讪，而异质基因进展出显耀的瘤内空间变异。

Figure 2

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富集分析（Figure 2D）泄露乐山储罐保温施工队，异质基因与疫辩论通路密切辩论，领导其在微环境重编程中阐发作用；而低异质基因则与能量代谢辩论（Figure 2E），反馈了其在中枢细胞经过中的保守。这种抒发战略的分化揭示了 CESC 的生活战略：通过褂讪的代谢基因抒发保管基础细胞，同期在疫辩论通路中保留异质以增强合乎。

愚弄 TCGA 数据库的转录组数据对 CESC 与闲居宫颈组织的基因抒发谱进行比较（Figure 3A）。在筛选圭臬（|log₂FC| > 1.5，FDR < 0.05）下，共矍铄出 575 个显耀各别抒发基因（DEGs）。接管热图展示了显耀的 20 个 DEGs（Figure 3B）。基因现实论（GO）富集分析（Figure 3C）泄露这些基因与细胞增殖辩论，如染体区域。京王人基因与基因组百科全书（KEGG）通路分析（Figure 3D）领导细胞周期辩论基因及 ECM-受体互相作用通路富集，后者可能介的侵袭潜能。

Figure 3

对 65 个低异质预后基因与 575 个 DEGs 进行韦恩图分析，详情 ARMCX1 和 STAP2 为两个中枢预后因素（Figure 4A）。接管 Cox 算法评估基因要紧，永别赋予 ARMCX1 和 STAP2 权重评分 0.235 和 −0.501（Figure 4B、C）。构建了风险展望模子：风险评分 = (0.235 × ARMCX1 抒发量) + (−0.501 × STAP2 抒发量)。在 TCGA-CESC 老师队伍中（Figure 4D），风险 CESC 患者的总生活期显耀短于低风险组，该趋势在 TCGA-CESC 考据队伍中得到考据（Figure 4E）。时候依赖 ROC 弧线分析（Figure 4F、G）泄露，该模子在老师队伍（1 年 AUC = 0.74，3 年 AUC = 0.68，5 年 AUC = 0.74）和 TCGA 考据集（1 年、3 年、5 年 AUC 永别为 0.60、0.70、0.72）中均具有隆重的展望能。

Figure 4

对 TCGA 老师队伍中 CESC 患者数据的分析泄露，风险评分亚组之间在年纪、分期、疗史（放疗或化疗）或组织学类型面均统计学显耀各别（Figure 4H）。该发现领导，本风险模子的展望能立于基线东谈主口学特征和成例临床特征。

辩论朝上评估了风险评分、年纪、-淋奉迎-升沉（TNM）分期及组织学类型的预后展望智力。单因素 Cox 追忆分析（Figure 4I）泄露，总生活期与风险评分（风险比（HR）= 2.715，95 CI：1.551–4.754）和临床分期（HR = 1.403，95 CI：1.054–1.867）均显耀辩论。要紧的是，在多因素 Cox 模子（Figure 4J）中，风险评分和临床分期均保留了立预后价值，领导二者具有协同展望作用。基于此，辩论构建了整风险评分与临床分期的列线图（Figure 4K）。该可视化器用量化了各变量的孝顺权重，管道保温施工使临床大夫大略快速计较 1 年、3 年和 5 年总生活概率。模子考据标明其能隆重，C 指数（Figure 4L）在 1 至 5 年随访本事历久过 0.65，阐述了随时候移的褂讪展望准确。时候依赖校准弧线（Figure 4M）朝上考据了模子的精准，泄露在 1 年、3 年和 5 年时展望生活率与现实不雅察生活率度致。

本预后模子在 CESC 患者风险展望中进展出褂讪的能。要紧的是，该模子有缓解了转录组异质的影响。基于单区域采样构建的传统模子致较低，介于 27 至 46 之间，标明 ITH 改造大略显耀裁减由采样部位致的分类偏倚。使用本新式模子时，仅 18 的 CESC 患者得回了不致的风险分类。该比例低于既往报谈的 10 种 CESC 展望模子（Figure 5A–C）。

Figure 5

本辩论整了 149 例 TCGA-CESC 老师样本（风险 75 例，低风险 74 例）的基因组数据，分析突变花式与风险分层之间的关联。在风险样本中（Figure 6A、B），56 例（74.67）佩带至少处遗传转变，其中 PIK3CA（磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸 3-激酶催化亚基 α）突变为常见（27），其次为 MUC16（黏卵白 16）和 TTN（肌联卵白），突变类型主要为错义突变。在低风险样本中（Figure 6C、D），TTN 突变率达 34，PIK3CA 突变也相对常见（31）。共现与互斥分析揭示了显耀关联：在风险组中，PIK3CA 与 KMT2D（赖氨酸甲基升沉酶 2D）呈共现干系（P < 0.05），领导存在协同致通路；在低风险组中，FLG（丝聚卵白）与 KMT2C（赖氨酸甲基升沉酶 2C）亦进展出共现干系。

Figure 6

使用 ESTIMATE 算法分析泄露，风险组的基质评分显耀于低风险组，而疫评分未见统计学各别（Figure 6E），领导风险患者的疫箝制情景主要源于基质因素的转变，而非疫细胞数目的变化。朝上使用 CIBERSORT-abs 算法定量疫浸润（Figure 6F）泄露，风险组树突状细胞浸润减少。疫检讨点抒发谱分析（Figure 6G）标明，风险组中调控因子（坏死因子族成员 18（TNFSF18）、坏死因子受体族成员 25（TNFRSF25））显耀下调。

鉴于现在缺少同期具备转录组与临床结局数据的公开 CESC 疫疗队伍，辩论接管 IMvigor210 尿路上皮队伍进行盘曲考据，以评估本 ITH 改造特征标签是否能跨种展望疫疗反应。基于 IMvigor210 队伍的考据泄露，风险组对疫疗进展出强的耐药：进展（PD）和褂讪（SD）病例比例达到 82，于低风险组的 72（Figure 6H）。此外，达到部分缓解（PR）的患者其中位风险评分显耀低于 PD 病例（Figure 6I）。诚然这为该法的普适提供了初步字据，但辩论指出仍需 CESC 特异疫疗考据队伍来阐述其在 CESC 中的临床适用。

鉴于风险患者预后较差且对疫疗耐药，辩论通过 pRRophetic 平台筛选出 7 种抗药物（Figure 7A–G），这些药物与风险评分呈显耀负辩论（r < −0.03），且在风险组中 IC₅₀ 值低。这些发现领导基于风险评分的药物遴荐可能化风险患者的个体化疗战略。

Figure 7

结 TCGA 与基因型-组织抒发（GTEx）样分内析（Figure 8A），不雅察到 CESC 样本中 ARMCX1 和 STAP2 存在抒发失调。为考据该后果，进行了 RT-qPCR 实验（Figure 8B）。与闲居宫颈 H8 细胞比拟，ARMCX1 在 HeLa 和 SiHa 细胞中显耀下调；值得谛视的是，STAP2 在两种恶细胞系中均显耀上调。

Figure 8

愚弄基于辘集的平台进行单细胞和空间转录组分析。单细胞测序贯通出 7 个界说的细胞亚群（Figure 8C），其中成纤维细胞亚群泄显露 ARMCX1 的显耀富集（Figure 8D、E）。此外，STAP2 主要在恶细胞中抒发（Figure 8D、E）。对代表 CESC 样本的空间转录组分析将含有恶细胞（比例 >0）的组织区域界说为恶区域，而由闲居细胞组成的区域界说为闲居区域。ARMCX1（Figure 8F）在非恶区域抒发显耀，而 STAP2（Figure 8G）则特异富集于恶区域。

PCR 证实 STAP2 siRNA1 和 siRNA2 可裁减 HeLa 细胞中 STAP2 的 RNA 抒发（Figure 9A）。CCK-8 实验泄露 STAP2 敲低显耀箝制细胞增殖（Figure 9B，p < 0.05）。划痕实验标明细胞移动智力受损（Figure 9C–F）。Transwell 移动实验（Figure 9G）泄露 STAP2 千里默后移动细胞数较对照组减少。Matrigel 侵袭实验（Figure 9H）朝上泄露细胞侵袭智力下落。这些发现标明 STAP2 敲低可显耀箝制 HeLa 细胞的增殖、移动和侵袭。

Figure 9

四、此文总结

本辩论针对内异质（ITH）对宫颈（CESC）预后评估的侵扰，基于GSE5787多区域测序数据系统量化了患者间异质与内异质，筛选出抒发褂讪但具有预后价值的低异质基因，进而构建了基于ARMCX1与STAP2的双基因预后特征。该模子在TCGA队伍中展望1年、3年、5年总生活的AUC永别为0.74、0.68和0.74，风险分类不致率仅18，褂讪于10种已发表的CESC预后模子；结临床分期构建的整列线图朝上晋升了预后判断准确度。层面，低异质基因主要富集于能量代谢通路，而异质基因则与疫信号辩论。辩论还发现，风险组患者疫疗获益可能受限，但通过药物明锐分析筛选出7种潜在有药物当作替代向；体外实考据实，STAP2敲低可箝制HeLa细胞的增殖、移动与侵袭智力。该ITH改造模子有望削弱单区域取样偏倚，为宫颈的预后分层和个体化疗有贪图提供可靠器用。

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